Enfermedad de Alzheimer

¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer es una demencia propia de la edad avanzada, aunque excepcionalmente puede comenzar entre los 50 y los 60 años de edad. La enfermedad de Alzheimer causa entre el 50% y el 70% de las demencias a nivel mundial. Estas cifras apuntan que puede ser "la pandemia del siglo XXI", por lo que constituye un importante problema de salud pública.

Prevalencia actual y futura del Alzheimer en el mundo. Imagen BrightFocus Foundation.

Demencia

La demencia es un término que engloba diversas enfermedades, entre ellas la de Alzheimer, cuya característica principal es la pérdida de las funciones intelectuales superiores (cognitivas), de manera que afecta o impide el desarrollo de la vida diaria del enfermo.

Imagen del libro de Jaques Selmès, La maladie d'Alzheimer - Accompagnez votre proche au quotidien 

Aunque al principio el paciente tiene intacto el nivel de conciencia y la capacidad de atención, el Alzheimer es un proceso degenerativo, persistente y progresivo de las funciones cerebrales superiores, como son:

  • pérdida de memoria
  • dificultades de expresión verbal (lenguaje)
  • dificultades de comunicación en general
  • pérdida de la capacidad de aprendizaje
  • pérdida de la capacidad de cálculo
  • pérdida de la percepción espacial
  • desorientación
  • afectación  del pensamiento, la comprensión y el juicio propio
     

Esto afecta gravemente a la autonomía de la persona, afectando a su capacidad de organizar la vida cotidiana, impidiéndole llevar una vida familiar, laboral y social autónoma, haciéndose cada vez más dependiente de los demás. Situación que acaba teniendo también consecuencias en la vida social, laboral y de ocio del entorno familiar y de los cuidadores.

Todo ello conduce al fin, a un estado de dependencia total, con complicaciones orgánicas progresivas que acaban con la muerte del enfermo.
 

Evolución de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, que como el resto de las demencias, salvo excepciones, se produce en una etapa avanzada de la vida de la persona.

Fase inicial: dura unos 2 años

Empieza con pérdidas de memoria importantes, ya desde el inicio de la enfermedad, afectando a la vida diaria de la persona y a su relación con el entorno familiar más próximo. Primero olvida hechos y conversaciones recientes, pero poco a poco acaba olvidando todo cuanto se refiere a sí mismo, edad, nombre, domicilio, etc. Finalmente pierde el recuerdo de sus seres más queridos y próximos.

En todo caso, al inicio de la enfermedad, independientemente de los episodios de amnesia, el paciente no pierde todas sus capacidades intelectuales y tampoco los aspectos emocionales. Por ello, al darse cuenta de su propio deterioro y de los efectos que está causando en el entorno familiar, pueden aparecer patologías superpuestas, como ansiedad y depresión.

La persona puede estar irritable e inventarse excusas absurdas para justificar su comportamiento. También se muestra más apática, abandonando tareas familiares, responsabilidades y antiguos entretenimientos. Son frecuentes los extravíos, la falta de orientación e incapacidad para saber dónde vive.

Fase intermedia: puede durar de 2 a 3 años

Los fallos de memoria no sólo afectan a la memoria reciente sino también a la memoria remota. Se ve afectado el lenguaje, con dificultad para encontrar las palabras adecuadas, para coordinar frases y finalmente acaba con la incapacidad para tener una discusión o una conversación sobre un problema.

Empieza a no reconocer a las personas y se dificultan las relaciones sociales. Aparecen ideas delirantes de robo, de perjuicio, de envenenamiento, de abandono, de celos. Pueden aparecer irritabilidad y agresividad. Hay dificultades para el aseo y para vestirse.

Fases de la enfermedad de Alzheimer, de más leve a más severa. Imagen McMaster University.

Fase terminal: demencia grave

De manera progresiva el paciente se hace totalmente dependiente, incluso para las necesidades más básicas: vestirse, comer, ir la baño, etc. El lenguaje se hace ininteligible o tiene tendencia al mutismo. Se inmoviliza, se hace incontinente y es incapaz de realizar ninguna actividad de la vida diaria. Como consecuencia de estar siempre sentado o estirado, aparecen úlceras por presión.

El enfermo presenta dificultad para deglutir los alimentos y los líquidos (disfagia), lo que conlleva malnutrición, deshidratación y pérdida de peso progresiva.

En esta fase pueden aparecer temblores, convulsiones u otros signos neurológicos. La disfagia y las úlceras pueden ser causa de infecciones, como neumonías,  que finalmente acaban con la vida del enfermo.
 

Causas de la enfermedad de Alzheimer

Aunque a día de hoy, desgraciadamente, se desconocen las causas primarias por las que se origina este trastorno, se suele considerar que todas las demencias degenerativas son proteinopatías, es decir, que resultan de un trastorno en el metabolismo de las proteínas neuronales del córtex cerebral. Las proteínas afectadas serían concretamente tres:

  • β-amiloide (beta-amiloide)
  • α-sinucleína (alfa-sinucleína)
  • proteína Tau

El metabolismo anormal de estas proteínas, permite explicar el 90% de las demencias degenerativas. El Alzheimer típico está asociado a la aparición de agregados o placas de β-amiloide en el sistema nervioso, tanto fuera como dentro de las células. 

En determinados pacientes aparecen superpuestas manifestaciones clínicas de diversos tipos de demencia. Estas demencias (demencia por cuerpos de Lewy, subsíndrome cortical, subsíndrome afásico, subsíndrome conductual), no se diferencian tanto por el tipo de lesión histológica -tipo de daño del tejido cerebral-, sino por el lugar del cerebro en el que se producen las lesiones.

La enfermedad de Alzheimer parece tener claramente un componente hereditario importante, aunque no se conoce con detalle la base genética de la enfermedad.
 

Fisiología del sistema nervioso central (SNC)

Para entender mejor los procesos que se producen durante la enfermedad de Alzheimer, es interesante recordar las células principales que forman el tejido del sistema nervioso central.

Las células principales son las neuronas, entre las cuales encontramos tres subtipos:

  • Sensitivas: captan información y la transportan hacia el SNC. También se llaman aferentes.
  • Motoras: ejecutan las respuestas llevando la información desde el SNC a los órganos efectores (músculos, glándulas, etc). También llamadas eferentes.
  • Interneuronas: son neuronas asociativas que llevan la información de las neuronas sensitivas a las neuronas motoras.

Tipos de células del SNC. Imagen Designua.

El resto de células del SNC, están al servicio de las neuronas, con funciones de soporte, estructura, nutrición, protección y eliminación de residuos de las mismas, y se denominan células gliales o neuroglia. Las más importantes son las siguientes:

  • Astrocitos: se encargan de aportar nutrientes y oxígeno a las neuronas. Forman la barrera hematoencefálica: filtran las sustancias que entran en el SNC, eliminan residuos, controlan el pH, dan soporte estructural y reparan el tejido.
  • Oligodendrocitos: Dan soporte mecánico a las neuronas y forman la capa de melina que recubre el axon en el SNC.
  • Microglía: son originalmente macrófagos procedentes de la médula ósea. Su función es inmunológica, eliminando residuos y células muertas por fagocitosis, defendiendo de infecciones y agresiones y ayudando a reparar el tejido después de las mismas.

Podemos mencionar aquí, dos tipos más de células gliales que solamente existen en el sitema nervioso periférico, es decir fuera del encéfalo:

  • Células de Schwann: forman la capa de mielina que recubre y protege el axon neuronal en el sistema nervioso periférico.
  • Células gliales radiales o satélite: recubren los somas de las neuronas del sitema nervioso periférico. Se conoce poco de su función exacta.
     

Fisiopatología del Alzheimer

Diversos estudios han estudiado la patogénesis de esta enfermedad. Las principales características patológicas del Alzheimer son la aparición de

  • placas de β-amiloide
  • ovillos neurofibrilares de agregados de proteína Tau hiperfosforilada
  • neuroinflamación
  • neurodegeneración

Beta-amiloide

La sustancia β-amiloide es una proteína celular que parece tener funciones antioxidantes, de regulación del transporte de colesterol y de activación de kinasas, entre otras. Una alteración en la formación del β-amiloide condiciona los depósitos extracelulares insolubles de β-amiloide, que forman las placas seniles que son el signo neuropatológico clásico de la enfermedad de Alzheimer. Las formas patológicas de β-amiloide proceden de una fabricación errónea de la proteína precursora del amiloide (APP) por parte de las enzimas β-secretasa y γ-secretasa. La APP es una glicoproteína transmembrana, que se ubica principalmente en las sinapsis interneuronales.

Formación del β-amiloide a partir de la proteína APP de membrana. Imagen Garrondo.

En el Alzheimer familiar, que se caracteriza por ser hereditario, poco frecuente y de inicio temprano, se presentan mutaciones en los genes, que codifican la proteína APP, la presenilina-1 (PS-1) y la presenilina-2 (PS-2). Estas alteraciones condicionan una mayor actividad de las enzimas β-secretasa y γ-secretasa, provocando un exceso de producción de fragmentos de proteína β-amiloide, que se acaban agregando y se depositan formando las características placas de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo este tipo de Alzheimer no supone ni un 1% de los casos.

En el Alzheimer típico, que es el esporádico o no familiar y se presenta despues de los 65 años, la presencia de un gen que codifica una apolipoproteína E (APOE) disfuncional, concretamente la APOE-ε4, es el mayor factor de riesgo conocido para desarrollar la enfermedad, aunque en este caso el componente hereditario no está tan claro.

Beta-amiloide y transmisión sináptica neuronal 

Hasta hace poco tiempo, se consideraba a las grandes placas de proteína β-amiloide como la principal causa de la patología de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, recientes estudios sugieren que los acúmulos pequeños u oligómeros de proteína β-amiloide soluble, serían los que provocarían los problemas de transmisión de los impulsos nerviosos en la sinapsis neuronal.

El β-amiloide alterado puede unirse a una gran variedad de neurorreceptores entre los que se encuentran el receptor del N-metil-D-aspartato (NMDAR), receptores colinérgicos y receptores adrenérgicos. De este modo estos oligómeros son capaces de unirse a neuronas, astrocitos y microglía, provocando toxicidad sináptica y desencadenando una cadena de reacciones inflamatorias características de la enfermedad de Alzheimer.

Más concretamente, el β-amiloide abre los canales del calcio (Ca2+) en la membrana celular, lo cual permite que estos iones entren en la célula desencando una cascada de procesos que se inicia con un mal funcionamiento mitocondrial, sigue con inflamación y acaba con la muerte celular.

Otro hecho importante que se ha observado, es una gran disminución de los niveles de acetilcolina (ACh), el principal neurotransmisor del sistema nervioso central.

Beta-amiloide como causa de la enfermedad de Alzheimer: hipótesis amiloidea

La proteína β-amiloide fue descubierta en 1906 por el médico psiquiatra alemán Alois Alzheimer al analizar el cerebro de una paciente que había muerto tras sufrir, durante varios años, una demencia progresiva. Esto llevó, años después a otros científicos, a postular la hipótesis amiloidea, que considera al β-amiloide como el principal causante de la enfermedad de Alzheimer.

Izquierda cerebro normal. Derecha cerebro con Alzheimer. Imagen BrightFocusR Foundation.

A día de hoy sin embargo, esta hipótesis va perdiendo fuerza. Sí que parece seguro que las placas de β-amiloide tienen un papel en el desarrollo de la enfermedad, aunque no serían la causa de la misma, sino una consecuencia de la cadena de acontecimientos inflamatorios destructivos de esta enfermedad. Es por ello que tendría más valor sintomatológico que etiológico.

Algunos estudios no han encontrado relación entre las cantidades de β-amiloide y la gravedad de la enfermedad, incluso se ha especulado con la posibilidad de que, en las primeras etapas de la enfermedad, el β-amiloide tenga un efecto antioxidante, por lo que sería contraproducente combatirlo en ese momento.  También se ha visto que las placas de amiloide son observables en el cerebro del enfermo mucho antes de que los problemas cognitivos aparezcan. Otros estudios han visto placas amiloideas en cerebros de personas con la función cognitiva perfectamente conservada.

Estudios más recientes, proponen una hipótesis infecciosa, según la cual el β-amiloide forma parte del sistema de defensa inmune de nuestro organismo, y que su presencia y acumulación se debería a una infección por virus, bacterias u hongos en el cerebro, lo que desencadenaría toda la respuesta inflamatoria. Los microorganismos entrarían en el cerebro por la zona del hipocampo, donde la barrera hematoencefálica es más delgada, y el β-amiloide sería la proteína encargada de neutralizarlos. Los autores de este estudio, valoran también la posibilidad de que el mecanismo inflamatorio se desencadene por una falsa alarma de infección, lo que supondría la existencia de una alteración previa en el mecanismo de resuesta inmunológico del organismo.

Otro grupo de investigadores ha propuesto para el Alzheimer una hipótesis diabética, que ligaría las causas de esta enfermedad con la diabetes tipo II. Teniendo en cuenta que una de las complicaciones de los enfermos diabéticos es la pérdida de memoria (radicada en el hipocampo), y que la insulina y el β-amiloide son degradados por la misma enzima, según ellos, el exceso de insulina característico de la diabetes, impediría a esta enzima la eliminación adecuada del β-amiloide. Este exceso de β-amiloide se acumularía en el hipocampo en forma de oligómeros, impidiendo la adecuada acción de la insulina sobre las neuronas, que al no poder utilizar la glucosa como fuente de energía morirían gradualmente. Las grandes placas de β-amiloide, por su parte, no serían más que un infructuoso intento del sistema inmune de eliminar los oligómeros, a los que considera perjudiciales.

Como las investigaciones no acaban nunca, existen más estudios que proponen posibles explicaciones a esta enfermedad, como por ejemplo la hipótesis dopaminérgica o catecolaminérgica. Según los investigadores que la proponen, la acumulación de β-amiloide provocaría una disminución de las concentraciones y de la actividad del neurotransmisor dopamina, lo que llevaría a una pérdida de memoria. La dopamina es el neurotransmisor principal en la zona de la amígdala (el sistema de recompensa), e inversamente, su presencia y actividad puede relacionarse con menos acumulación de beta-amiloide y por ende menor riesgo en el desarrollo de Alzheimer.

La proteína TAU (τ)

En los axones de las células del sistema nervioso existe una proteína denominada τ, cuya función es dar estabilidad a los microtúbulos, asociándose a moléculas de tubulina. La tubulina es la proteína que constituye los microtúbulos, y conjuntamente con la proteína τ, dan estructura a la célula. Otra importante misión de los microtubulos es el tráfico de neurotransmisores y otras sustancias a través de la célula.

La proteína TAU mantiene la estructura de los microtúbulos celulares. Imagen Zwarck.

En la enfermedad de Alzheimer, una anormal actividad de las kinasas,  enzimas fosforilantes, provoca la hiperfosforilación anormal de las proteínas τ, que hace que se formen unos acúmulos de esta proteína en forma de ovillos neurofibrilares. Simultáneamente los microtúbulos se desestabilizan, y la consecuencia inmediata es la desintegración de los mismos, afectando al esqueleto celular, que colapsa. De esta manera el tráfico de neurotransmisores se ve bloqueado, la célula deja de ser viable y muere.

Papel de la proteína TAU en la formación de los ovillos neurofibrilares. Imagen BrightFocus Foundation.

Este proceso está interrelacionado con el β-amiloide, pues un aumento de este, provoca un aumento de la agregación anómala de la proteína τ. Del mismo modo, una disminución de la fosforilación de las proteínas τ, puede frenar la disfunción neuronal que provoca el β-amiloide.

Neuroinflamación crónica

Diversos estudios han confirmado la capacidad de los oligómeros de β-amiloide soluble, de unirse a los receptores sinápticos de diversos tipos de células, de las que se presentan en el SNC, como neuronas, astrocitos y especialmente, células de la microglia. La interacción del β-amiloide con los receptores celulares provoca la liberación de citoquinas y sustancias oxidantes, como las siguientes:

  • Interleukina-1β
  • Interferon-γ
  • TNF-α
  • Interleukina-6
  • Especies reactivas del oxígeno, del nitrógeno y del carbonilo
     

que son pro-inflamatorias, neurotóxicas y dañan a las neuronas circundantes. Las neuronas dañadas o muertas, liberan a su vez más mediadores y moduladores inmunitarios, que exacerban la neurotoxicidad inflamatoria y provocan una inflamación cerebral crónica.

Esquema de acontecimientos patológicos en Alzheimer. Figura El Zowalaty.

Una de las sustancias liberada por las celulas muertas, es el glutamato, un neurotransmisor excitatorio que provoca excitotoxicidad en su entorno, mediante la estimulación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDAR). Estos receptores, que normalmente regulan la plasticidad neuronal, la memoria y el aprendizaje, cuando se estimulan en exceso, provocan una despolarización permanente de la neurona, con un flujo continuo de entrada de calcio (Ca2+) en la célula. Ello lleva a la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS), que dañan lípidos y proteínas, afectando a la membrana y a la mitocondria,  y desembocando en la muerte celular.

Como muestra de la complejidad de todos estos procesos, se ha evidenciado que tanto las citoquinas como las sustancias oxidantes, pueden estimular la actividad de la enzima γ-secretasa, que aumenta la expresión de la proteína precursora del amiloide (APP), retroalimentando así la acumulación de más β-amiloide en el sistema nervioso.

Hay muchos otros factores  que podrían estar involucrados en esta neuroinflamación crónica: traumatismos, contaminantes ambientales, infecciones sistémicas, proteasas, prostaglandinas, pentraxinas, etc.

Neurodegeneración

Así pues, los oligómeros de β-amiloide, las proteínas τ y la neuroinflamación crónica que se produce, desembocan en una pérdida de sinapsis, daño neuronal y muerte celular.

Este proceso, que en la mayoría de las personas es mucho más gradual, provoca en los enfermos de Alzheimer, una atrofia cerebral mucho más acelerada, que afecta sobre todo al córtex cerebral y a áreas subcorticales, como el hipocampo.

Izquierda cerebro normal. Derecha cerebro con Alzheimer. Imagen Wikimedia Commons.

Cuando los síntomas de desorientación y pérdida de memoria empiezan a aparecer, las lesiones neuronales ya hace años que están produciéndose en el cerebro del enfermo.

Se ha observado que la pérdida cognitiva en los pacientes de Alzheimer, está fueertemente relacionada con el déficit de la acetilcolina (ACh), el principal neurotransmisor del SNC, en las zonas cerebrales afectadas.
 

Fármacos para el Alzheimer

Se han probado diversas estrategias para tratar el Alzheimer, desde antinflamatorios o bloqueadores de los canales del calcio, hasta inhibidores de la excitotoxicidad sináptica, pasando por sustancias capaces de bloquear la formación del β-amiloide y de las proteínas τ. Sin embargo los únicos fármacos que han demostrado ser mínimamente útiles para el tratamiento de esta enfermedad han sido los fármacos inhibidores del enzima acetilcolinesterasa (AChEIs) y los fármacos antagonistas del enzima N-metil-D-aspartato (NMDA).

Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEIs)

Fueron los primeros fármacos que se utilizaron para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, sobre el año 1995, y siguen siendo los más utilizados a día de hoy.

Tal como vimos en la fisiopatología del Alzheimer, la destrucción neuronal provocada por las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, van paralelos a un déficit del neurotransmisor acetilcolina (ACh). 

La destrucción neuronal que se produce en el núcleo basal de Meynert, un grupo de neuronas colinérgicas ubicadas en la parte inferior del cerebro, ricas en colina y acetilcolina y con axones que se proyectan desde aquí al hipocampo (memoria), amígdala (emociones) y neocórtex (pensamiento racional, lenguaje, funciones superiores...), estaría en la base de la pérdida de las funciones cerebrales corticales.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), un enzima que destruye la ACh, consiguen un incremento de los niveles de este neurotransmisor en los receptores colinérgicos, favoreciendo la neurotransmisión y frenando la progresión de la enfermedad de Alzheimer en sus primeras fases. Los tres fármacos inhibidores de la AChE utilizados a día de hoy son: rivastigmina, donepezilo y galantamina.

Donepezilo

El donepezilo (AriceptR) es un fármaco que además de mejorar los síntomas del Alzheimer, podemos esperar de él un cierto efecto neuroprotector, pues en estudios in vitro, fue capaz de reducir la excitotoxicidad del glutamato, disminuir la toxicidad del β-amiloide y aumentar la longevidad celular. La observación de que es capaz de disminuir la atrofia del hipocampo, confirmaría este efecto neuroprotector.

Estructura química del Donepezilo. Imagen Denwet.

Por otro lado los estudios demuestran que el donezepilo ofrece mejoría a los enfermos de Alzheimer durante unos tres años. En cuanto a los efectos secundarios que presenta, son los característicos problemas gastrointestinales y neurológicos de este grupo de fármacos: diarrea, calambres musculares, dolor de cabeza, fatiga, nauseas, vómitos e insomnio.

Galantamina

La galantamina (ReminylR) es un alcaloide natural que se encuentra, entre otras, en la planta Galanthus nivea. Se puede considerar un medicamento de origen fitoterápico, aunque a día de hoy se obtiene por síntesis química. Es capaz de proteger las neuronas y reducir la muerte celular, modulando los receptores nicotínicos, que en la enfermedad de Alzheimer están muy disminuídos. En un estudio con animales, la galantamina fue también capaz de aumentar la neurotransmisión dopaminérgica en el hipocampo.

Estructura química de la Galantamina. Imagen Harbin. 

En diversos estudios con enfermos de Alzheimer moderado, la galantamina fue capaz de prevenir o mejorar la pérdida de capacidades cognitivas, así como también de mejorar las actividades de la vida diaria. Los enfermos tratados experimentaron una mejoría del 50% respecto de los enfermos de Alzheimer moderado no tratados.

A diferencia de los otros inhibidores de la colinesterasa, la galantamina no tiene un efecto de tolerancia de instauración rápida, y el tratamiento con ella puede ofrecer beneficios durante 36 meses. Los efectos adversos de la galantamina son los típicos de este grupo de fármacos: nauseas, vómitos, diarrea y otros problemas de tipo gastrointestinal.

Rivastigmina

La rivastigmina (ExelonR) es un alcaloide sintético, obtenido a partir de la fisostigmina, otro alcaloide que se extrae de las semillas de la planta Physostigma venenosum. Es un fármaco capaz de inhibir, no solamente la acetilcolinesterasa, sino también la butirilcolinesterasa, una enzima que en las personas sanas tiene poca actividad metabólica sobre la Ach, pero que se incrementa progresivamente en los enfermos de Alzheimer.

Estructura química de la Rivastigmina. Imagen Jü.

Este doble mecanismo supone una mayor efectividad que la del donepezilo o de la galantamina, siendo capaz de disminuir la atrofia de la corteza temporal-parietal. Diversos estudios han demostrado también que la rivastigmina es capaz de frenar el deterioro cognitivo durante cinco años.

Los efectos secundarios que se presentan de manera más  habitual con este fármaco son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de apetito, dispepsia, vértigo y cefalea.

Limitaciones de los inhibidores de la acetilcolinesterasa

A falta de fármacos realmente efectivos, los inhibidores de la actilcolinesterasa están considerados simplemente fármacos paliativos en la enfermedad de Alzheimer. Sus características generales hacen de ellos un grupo de fármacos con grandes limitaciones y muy decepcionante en su resultado final:

  • aportan beneficios muy modestos pues simplemente frenan la velocidad del deterioro cerebral (fenómeno de tolerancia del organismo al fármaco)
  • son útiles durante un periodo de tiempo muy corto, unos tres años de media
  • se eliminan muy rápido del organismo
  • tienen considerables efectos secundarios: nauseas, vómitos, diarrea, etc.
  • son medicamentos muy caros
  • son útiles solamente en un 20-30% de los enfermos, el resto no responden al tratamiento

Agonistas de la enzima N-metil-D-aspartato (NMDA)

Los receptores NMDA son un tipo de receptores de glutamato, un aminoácido neurotransmisor, que están presentes en las sinapsis neuronales. Regulan el potencial excitatorio postsináptico y participan en la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria.

En la enfermedad de Alzheimer estos receptores están sobreexcitados, e incluso con unos niveles bajos de glutamato, son capaces de producir excitotoxicidad. Por ello se han buscado fármacos capaces de bloquear este receptor y tratar de frenar así la inflamación crónica, característica de la enfermedad.

Memantina

La memantina (EbixaR) frena la sobreestimulación neuronal uniéndose a los receptores NMDA, por lo que antagoniza los efectos del glutamato sobre la célula. Ello reduce la entrada de Ca2+ a través de la membrana celular, y como resultado se observa a nivel clínico una pequeña mejoría en las facultades cognitivas y en la actividad diaria del enfermo.

En cualquier caso los receptores NMDA no deben bloquearse completamente, pues un cierto nivel de actividad de este receptor es necesario para el correcto funcionamiento celular. Afortunadamente la memantina cumple este criterio pues es un bloqueador selectivo que actúa sólo cuando hay estimulación excesiva.

Estructura química de la Memantina. Imagen Psychotropicon.

La memantina tambien ha demostrado capacidad para reducir la fosforilación de la proteína τ, por lo que podría esperarse de ella un cierto efecto neuroprotector.

Aunque al principio la memantina fue aprobada para el tratamiento del Alzheimer grave, se ha visto en estudios posteriores que también es de utilidad para el Alzheimer moderado.

La memantina es un fármaco generalmente bien tolerado. Entre los efectos adversos más frecuentes de la memantina se encuentran los siguientes: mareo, cefalea, estreñimiento, somnolencia e hipertensión.

Interacciones entre inhibidores de la acetilcolinesterasa y antagonistas de la NMDA

Entre los efectos secundarios poco frecuentes de la memantina, se encuentra la neurotoxicidad y los episodios psicóticos. Estos episodios son más frecuentes cuando se asocia la memantina a otros fármacos antagonistas de la NMDA, como son la amantadina, la ketamina o el dextrometorfano, pues sus efectos se suman.

La asociación de memantina con donezepilo u otros antagonistas de la acetilcolinesterasa, también puede desencadenar estas reacciones de neurotoxicidad psicótica. Hay que vigilar también a los pacientes con depresión, pues la memantina podría inducir ideas de suicidio.

Limitaciones del tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer

Ante la ausencia de alternativas mejores, estos medicamentos son recetados de manera generalizada y universal para todos los enfermos de Alzheimer. A pesar de ello, la propia Fundación Alzheimer España (FAE) proporciona sobre ellos esta información en su página web:

El beneficio sintomático sobre la función cognitiva es “moderado” hasta tal punto que varias Agencias Nacionales de  Medicamentos cuestionan su pertenencia a la Seguridad Social. Solamente el 40 % de los enfermos “responden” al tratamiento. Es decir que en el 60 % de los pacientes el tratamiento es ineficaz.

La duración del  beneficio terapéutico (retrasar la evolución de los síntomas), cuando se manifiesta, no excede un año. No se deben levantar falsas esperanzas. No hay que esperar una mejoría evidente. Los medicamentos específícos no permiten recuperar las facultades intelectuales ya perdidas. 

La mayoría de los estudios clínicos duran 3 o 6 meses. Muy pocos son los estudios a largo plazo… cuando en la práctica diaria la toma de estos medicamentos puede ser permanente durante años. El hecho de que, a lo largo de 12 a 18 meses la enfermedad no se agrave, es ya mucho.

Si a todo esto, le añadimos la elevada incidencia de efectos secundarios y su elevado coste, no es de extrañar que las autoridades sanitarias de países como Francia (Haute Autorité de Santé) se hayan cuestionado, no ya su financiación, sino incluso su utilización en los pacientes de Alzheimer.
 

Fitoterapia para el Alzheimer

Ante la acuciante necesidad de nuevos tratamientos para el Alzheimer, los investigadores han vuelto sus ojos hacia las plantas medicinales, como posibles candidatos, más idóneos para el tratamiento de esta enfermedad, debido a su capacidad de actuar sobre múltiples tejidos y procesos metabólicos a la vez. Los estudios científicos han demostrado la complejidad creciente de los procesos patológicos que influyen en la enfermedad de Alzheimer. Por ello, la hipótesis de la cascada amiloide como principal causante de la enfermedad, se ha visto superada por una hipótesis multifactorial.

Superación de la hipótesis amilode por la multifactorial

Esta hipótesis multifactorial, propone que el Alzheimer es una enfermedad causada por múltiples factores etiológicos, que acaban provocando una misma patología cerebral, pero a través de distintas rutas moleculares relacionadas. En un mismo enfermo puede haber involucrados varios de estos mecanismos, y distintos individuos con Alzheimer, no tienen porque presentar las mismas alteraciones a nivel molecular.

Es por ello que se piensa actualmente, que fármacos capaces de presentar diversos mecanismos de acción y capaces de actuar sobre diversas dianas a nivel molecular, podrían ser mucho más útiles para el tratamiento de la enfermedad que los fármacos que actuan solamente sobre una diana terapéutica.

Medicamentos vegetales

Las plantas medicinales, también llamadas drogas vegetales, proporcionan medicamentos a base del polvo o de los extractos de una o más partes de las mismas. Estos medicamentos contienen no un componente activo sino varios, en ocasiones decenas o cientos de ellos, cuya acción sobre distintos tejidos diana del organismo puede proporcionar una acción sinérgica y un efecto terapéutico mucho más completo que un medicamento monofármaco.

Las plantas que han demostrado eficacia o potencial para el tratamiento del Alzheimer son muchas y las estudiaremos en otro post de este blog.


Más información
Fundación Alzheimer España





 

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