Cannnabinoides: una alternativa natural para el tratamiento del dolor.

¿Qué son los cannabinoides?

El término cannabinoide se utilizó, en un principio, para denominar al grupo de sustancias con actividad farmacológica extraídas de la planta Cannabis sativa (marihuana, cáñamo). Entre ellas encontramos el cannabinol (CNB), el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC). THC y CBD son los dos componentes mayoritarios de dicha planta, diferenciándose en sus efectos sobre el sistema nervioso central. Así el THC es el responsable de los efectos psicotrópicos del cannabis, mientras que el CBD carece por completo de ellos. Estos dos productos no fueron plenamente identificados hasta la década de 1960, aunque a partir de entoces se han descubierto hasta 144 cannabinoides más.

A día de hoy en el término cannabinoide, se engloban también otras sustancias vegetales con actividad cannabinoide como el betacariofileno (BCP) o la palmitoiletanolamida (PEA), independientemente de su estructura química y de la planta de la que se hayan aislado. A las sustancias cannabinoides de origen vegetal se les denomina fitocannabinoides.

Otro grupo de cannabinoides serían las sustancias obtenidas por síntesis, con estructura química y propiedades análogas a los cannabinoides vegetales, como la nabilona o el dronabinol, que se denominan cannabinoides sintéticos.

También consideramos cannabinoides a las sustancias existentes en nuestro organismo (o en organismos animales en general), como la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), que presentan propiedades biológicas similares a los fitocannabinoides o que actúan sobre los mismos receptores celulares que ellos. Estas moléculas, cuyo descubrimiento confirmó la existencia de un sistema cannabinoide en el cerebro, reciben el nombre de endocannabinoides.

Cannabis sativa, una planta mítica milenaria

El cannabis, también denominado como marihuana o cáñamo, es una planta mundialmente conocida y utilizada en forma de cigarrillos o vaporizada, por sus propiedades psicotrópicas recreativas. Se utilizan para ello, las flores secas o cogollos (denominadas marihuana) pulverizadas y trituradas. Sin embargo, a pesar de ser muy conocida por esto, es una de las plantas que más utilidades tiene. Con ella pueden hacerse ropa, velas navales, cuerdas, papel, sacos, esteras, alimentos, forraje, biocombustible, lubricantes, pinturas, barnices, cosméticos, materiales plásticos de gran resistencia, muebles y carrocerías de automóviles. Aquí, por supuesto, nos centraremos en sus utilidades como planta medicinal.

Esta planta es originaria de Asia, de las cordilleras del Himalaya. Se han encontrado en China tejidos de cannabis con una antigüedad de 6000 añosxx, y se sabe que fue utilizado por esta cultura también como medicamento, con pruebas que datan de entre 2500 y 2800 años aCxx. Se sabe de su uso en prácticas de tipo religioso o ritual en la Indiaxx, y aparece descrito su uso como antiinflamatorio tópico en el papiro de Ebers (Egipto 1500 aC)xx.

Más recientemente es citado su uso como medicamento tanto en Grecia (Herodoto)xx, como en Roma (Disocórides y Galeno)xx. También son muchas las referencias a esta planta en la medicina árabe, donde se utilizaba sobre todo la resina del cannabis o hashishxx, xx.

Clasificación taxonómica del cannabis

El cannabis fue clasificado en 1753 por Carl von Linné, denominándolo Cannabis sativa L. Esta planta, conocida como cáñamo, era muy cultivada en la Europa de la época por sus interesantes propiedades textiles e industriales. Pocos años después, en 1783, Jean-Baptiste Lamarck, decribió una variedad de cannabis procedente de la India y la clasificó como Canabis indica Lam. Esta planta, además de alguna diferencia morfológica con el cáñamo, contiene una gran cantidad de cannabinoides, especialmente del psicoactivo THC, lo que la hace idónea para su uso medicinal, ritual y recreativo. Por ello, esta planta se introdujo en las farmacopeas europeas con el nombre de cáñamo indiano, siendo utilizada para el tratamiento del dolor. Los botánicos actuales consideran que ambas son subespecies de una misma planta (C. sativa sativa y C. sativa indica).

La ciencia reconoce a día de hoy tres subespecies de Cannabis sativa: sativa, indica y ruderalis. Esta última variedad, que fue descubierta y calificada como mala hierba por el botánico ruso Dmitri Yanishevski en 1924, crece de manera silvestre en el frío y seco clima de la estepa rusa. Posee muy bajo contenido en THC y cierta cantidad de CBD. Esta característica, unida a su rápido crecimiento y a su capacidad de florecer de manera independiente de las condiciones ambientales, la hacen idónea para la creación de híbridos con otras variedades, obteniéndose de este modo plantas para uso medicinal con un alto rendimiento en CBD y sin los efectos psicoactivos del THC.

Algunos científicos, sin embargo, discrepan de esta clasificación, y consideran que Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis, son tres especies diferenciadas del género Cannabis, siendo la Cannabis sativa L. o cáñamo, una subespecie de C. sativa.

Diferencia entre marihuana y cáñamo

Discusiones científicas aparte, es interesante saber que las técnicas de hibridación y los cruces entre variedades, han permitido obtener plantas que se diferencian por su contenido en cannabinoides. Así, hay plantas ricas en THC, plantas ricas en CBD, plantas ricas en ambos y plantas que carecen prácticamente de cannabinoides. Podemos denominar marihuana a las variedades ricas en THC, con intensas propiedades sobre el sistema nervioso central, y cáñamo a las variedades con bajo contenido en THC, y que por lo tanto carecen de efectos psicoactivos. Como ya hemos comentado, otras modificaciones se realizan para obtener plantas ricas en CBD pero con muy bajo contenido de THC, muy interesantes desde el punto de vista medicinal.

Consideración social y legal del cannabis a lo largo de la historia

Durante el siglo XIX el cannabis fue uno de los medicamentos más utilizados de la medicina occidental, y la tintura de cáñamo indiano no faltaba en ninguna farmacia. Sin embargo, a comienzos del siglo XX, por diversas circunstancias más económicas y políticas que no sanitarias, el cannabis, junto con el opio y la cocaína, pasó a ser considerado una droga de control especial. Su libre producción y comercio fueron prohibidos y penalizados, lo que tuvo como consecuencia el total abandono y olvido del medicamento por parte de la profesión médica durante más de un siglo.

Con el descubrimiento en 1964 del Δ9-THC (tetrahidrocannabinol o THC) y su identificación como principal sustancia psicoativa del cannabisxx, se abrió la puerta a estudios más específicos sobre su mecanismo de acción, a la identificación del resto de principios activos de la planta y al correcto establecimiento de la actividad farmacológica de cada uno de ellos. Esto permitió además, la fabricación de productos con una composición y una posología definidas, cosa que hasta entonces no había sido posible con esta droga.

Estos avances han propiciado, en la comunidad científica y médica, un interés renovado por el uso terapéutico del cannabis, lo que ha originado un debate a nivel social y político, con la consecuencia de que cada vez más países, modifiquen sus leyes para permitir un uso medicinal del cannabis.

En 1976 los Países Bajos despenalizaban el consumo de cannabis. En 1996 California aprobó una ley que autorizaba la venta y consumo de marihuana con finalidades médicas para enfermos de SIDA, cáncer y otras enfermedades graves que cursan con dolor, aunque esta ley entraba en contradicción con las leyes federales que prohiben la posesión de marihuana.

A día de hoy en la Unión Europea, no se contempla el uso del cannabis inhalado en forma de cigarrillo como terapéutico, pero sí existen medicamentos a base de cannabis. De estos solamente los medicamentos que contienen THC están sometidos a un estricto control, mientras que los productos que contienen únicamente CBD tienen autorizada su venta sin prescripción médica.

El sistema endocannabinoide

A partir de 1964, el descubrimiento por parte de Mechoulam del Δ9-THC (tetrahidrocannabinol o THC), y su identificación como principal sustancia psicoativa del cannabisxx, abrió la puerta a estudios más específicos sobre su mecanismo de acción, de tal modo que en 1988 Devane descubriría la existencia, en el sistema nervioso central, de un receptor específico para esta sustancia que se denominó CB1xx. El año 1990 Matsuda logró clonar el fragmento de ADN que codifica la expresión del receptor CB1xx. A este descubrimiento le seguiría en 1992, el aislamiento e identificación también por el grupo de Devane, de una sustancia propia del cerebro capaz de unirse y actuar sobre este receptor cannabinoide: la anandamida (AEA)xx. Un año más tarde Munro descubría y caracterizaba un nuevo tipo de receptor cannabinoide que se denominó CB2xx .

Quedaba así establecida la existencia de un sistema cannabinoide endógeno, que abría la puerta a un conocimiento más completo y preciso del sistema nervioso central. El conocimiento más profundo de estos receptores permitió entender mejor como actúan los fitocannabinoides en el organismo y los revalorizó por su potencial uso como nuevos medicamentos.

Receptores CB1 y CB2

Los receptores cannabinoides están acoplados a la proteína G transmembrana, que constituyen un tipo de receptores sobre los que actúan casi la mitad de fármacos actuales, y son activados in vivo por endocannabinoides derivados del ácido araquidónico, como 2-araquidonoil etanolamina (anandamida o AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG).

Actualmente sabemos que los endocannabionoides, a diferencia del resto de neurotransmisores, no se acumulan en vesículas, están presentes en la membrana celular pero se sintetizan a demanda cuando se necesitan. El sistema cannabinoide es un sistema de señalización retrógrada, es decir que cuando una neurona es activada para que libere neurotransmisores cannabinoides, estos no actúan en la célula post-sináptica, sino en los receptores cannabinoides de la célula pre-sinaptica. Por tanto la información va hacia atrás, de tal modo que la neurona post-sináptica puede controlar la información que le llega.

El sistema endocannabinoide regula de este modo la comunicación entre células. Podemos decir que es un sistema de neurotransmisión, aunque en realidad es mucho más que eso, pues los receptores cannabinoides se encuentran en otros órganos y tejidos del cuerpo, y no exclusivamente en el cerebro.

Receptores CB1
Los receptores CB1 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y algo menos en el periférico. Su activación, por parte de algunos cannabinoides produce entre otros, los efectos psicotrópicos. Existe una correlación entre la ubicación de los receptores CB1 en el cerebro y las acciones farmacológicas de los cannabinoides. La elevada cantidad de receptores CB1 en los ganglios basales explicaría la capacidad de los cannabinoides de producir alteraciones en la capacidad locomotora y en los movimientos. Su presencia en el hipocampo se relaciona con las alteraciones de la memoria y los efectos psicotrópicos y antiepilépticos que provocan la ingesta de cannabinoides. La presencia de receptores CB1 en el córtex está relacionada con los efectos de los cannabinoides sobre las capacidades de aprendizaje y asociativa.

Una característica muy importante de este sistema es que apenas hay receptores CB1 en el tronco encefálico, en la médula espinal y en el tálamo, donde se controlan funciones como el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio, la sensibilidad al dolor y los estados de alerta y conciencia. Los cannabinoides no afectan a estas zonas que controlan funciones vitales, lo que explica su baja toxicidad y letalidad.

Receptores CB2
Los receptores CB2 se encuentran principalmente en las células del sistema inmune, actúan a nivel periférico y su activación no produce efectos sobre el sistema nervioso central, sino que activa la liberación de mediadores químicos, como las citoquinas, por parte de las células de este sistema. La localización principal de los receptores CB2 es el sistema inmune, principalmente los glóbulos blancos de los ganglios linfáticos y la médula ósea.

Dependiendo del cannabinoide, de su dosis o de la situación fisiológica del organismo, pueden tener efectos inmunoestimuladores o inmunosupresores, por lo que se prefiere hablar de un efecto inmunomodulador. Este efecto se produce a través de la capacidad de inhibición de la enzima adenilato ciclasa. Los efectos de esta inhibición producen una respuesta antiinflamatoria, antiedematosa y analgésica.

Función del sistema cannabinoide

La principal función del sistema cannabinoide es modular la acción de otros neurotransmisores, principalmente la del GABA, neurotransmisor relajante, y la del glutamato, neurotransmisor estimulante. También interactúa con otros neurotransmisores como la noradrenalina, la acetilcolina, la dopamina, la serotonina, la histamina, los opioides y las prostaglandinas. De la interacción con estos mediadores viene su capacidad de modulación de una gran variedad de efectos biológicos, de donde se deduce la importancia del sistema cannabinoide en la homeostasis: mantenimiento del equilibrio y de la correcta actuación de las funciones de nuestro organismo. Entre estas, destacan las funciones neuronales, tales como el aprendizaje y la memoria, las emociones, el sistema de recompensa, la alimentación, el metabolismo y la neuroprotección. También modula procesos en el sistema inmunológico y en el sistema cardiovascular.

De particular relevancia para el tema que nos ocupa, es la capacidad del sistema endocannabinoide de interactuar con los principales sistemas endógenos que intervienen en el control del dolor: endorfinas/encefalinas, vanilloide/receptores de potencial transitorio V (TRPV1) y la actividad inflamatoria del sistema inmune (mastocitos, macrófagos, prostaglandinas, histamina, citoquinas, etc). A través de estas interacciones se regula a la baja la señalización de información relacionada con el estrés, la inflamación crónica y ciertos tipos de dolor, como el dolor crónico y el dolor neurálgico.

Tratamiento del dolor

Para el tratamiento del dolor agudo, consecuencia de un traumatismo o de una enfermedad que se resuelve en un tiempo limitado, disponemos de varios analgésicos, entre los que se encuentran el paracetamol, el metamizol, los AINEs y los opioides. A pesar de que todos ellos pueden dar lugar a efectos secundarios potencialmente graves, su uso para un tratamiento corto no suele ofrecer graves problemas.

A diferencia del dolor agudo, que es autolimitado y se resuelve con la desaparición del trastorno que lo causa, el dolor crónico es un dolor permanente causado por un daño, lesión o enfermedad no curada y que se prolonga durante más de tres meses. Este dolor crónico puede ser dolor nociceptivo o dolor útil, que es el dolor que sufrimos habitualmente y que nos protege del agente causal ayudándonos a curar la lesión, o dolor neuropático, que es un dolor que es consecuencia de una alteración del sistema somatosensorial. Estas alteraciones son habitualamente causadas por enfermedades como la diabetes, el cáncer, la esclerosis múltiple, el VIH, un trauma físico en un nervio, etc. y suele ser el dolor más difícil de tratar.

La comunidad médica ha reconocido en los últimos años al dolor crónico, no solo como un síntoma, sino como un enfermedad en sí misma. Se estima que casi un 20% de la población europea padece dolor crónico, muchos de ellos a diario y con alta intensidad. Se han dedicado muchos esfuerzos y recursos para el tratamiento de este problema, pero seguimos sin tener una buena solución.

Los analgésicos de los que disponemos, paracetamol, AINEs, opioides, antidepresivos o antiepilépticos, no sólo no resuelven adecuadamente el problema, sino que además no están exentos de efectos secundarios, que en muchas ocasiones desaconsejan su uso para tratamientos prolongados o que hacen que las personas deban dejar el tratamiento. Esta situación de dolor crónico puede afectar al tono muscular y al sistema nervioso, causando fatiga, depresión y finalmente limitaciones laborales y de movilidad, que acaban perjudicando la economía y la sociabilidad de la persona.

Todo ello ha hecho que se centren la atención y los estudios en las posibilidades que ofrecen las plantas medicinales, con principios activos que además de su eficacia, suelen tener menos efectos secundarios o en muchas ocasiones estar prácticamente exentos de ellos. Estas sustancias pueden utilizarse solas o en combinación con los analgésicos clásicos, ofreciendo nuevas alternativas para el tratamiento de problemas graves, como son el dolor crónico o el dolor neuropático.

Papel del sistema inmune en el dolor crónico

Aunque la sensación de dolor se procesa en el sistema nervioso, el sistema inmunológico también juega su papel. En concreto, la microglía y los mastocitos se infiltran entre los nervios periféricos dañados, liberan una batería de mediadores inflamatorios que causan una sensibilización de los nociceptores (recepores neuronales que captan y transmiten al cerebro las sensaciones de dolor), puediendo producir una hipersensibilización al dolor crónico.

Este papel del sistema inmunológico en los mecanismos de generación del dolor crónico ha hecho que se centre la atención en sustancias como el cannabidiol (CBD), la N-palmitoiletanolamida (PEA) y el betacariofileno (BCF), y que a través de su actividad sobre los receptores del sistema cannabinoide son capaces de modular la reacción inflamatoria inmune.

Cannabidiol: tratamiento del dolor sin efectos psicoactivos.
El CBD es, después del THC, el cannabinoide mayoritario del cannabis. Descubierto en 1940, ha despertado un gran interés en los últimos años porque a diferencia del THC, es capaz de actuar sobre el sistema enndocannabinoide sin producir los efectos psicoactivos de éste (euforia, relajación, alteración de la percepción, pérdida de memoria). Más bien al contrario, su capacidad de actuar sobre los receptores CB1 como agonista parcial, parece inhibir o evitar los efectos psicotomiméticos del THC, cuando se administran conjuntamente.

Diversos estudios demuestran que el CBD ejerce un efecto analgésico y antiinflamatorio por su actividad agonista sobre el receptor CB2xx, xx. También actúa sobre otros receptores como el PPAR-gamma, que también está involucrado en la modulación de los procesos de inflamación. Además se ha comprobado su eficacia como ansiolítico, antiemético y antiepiléptico.

Ha tenido éxito en el tratamiento de la artritis en modelos animalesxx y del tratamiento del dolor en ensayos clínicos en humanosxx,xx,xx. También se ha mostrado efectivo para combatir el dolor en pacientes con fibromialgiaxx y en pacientes con dolor neuropáticoxx Se probó con éxito un preparado de CBD por vía tópica para el dolor neuropático de las extremidadesxx.

Es eficaz también, como demuestran diversos estudios, en el tratamiento del dolor crónico en diversas situacionesxx, xx, xx.

Seguridad del CBD
El CBD, cuando se toma solo, no tiene ningún efecto secundario ni presenta toxicidad alguna, incluso cuando se toman dosis elevadas. Sí que hay que vigilar cuando se toma conjuntamente con otros fármacos, pues al ser un inhibidor de muchas enzimas del citocromo P450 del hígado, podría afectar al metabolismo de los mismos. Esto es importante en tratamientos del dolor, pues hay diversos analgésicos que son metabolizados por esta vía, especialmente a través de los enzimas CYP2D6 y CYP3A4.

El CBD demostró potencial teratógeno en ratas, por lo que no se aconseja su uso en mujeres embarazadasxx. Por otro lado, en un estudio en mujeres embarazadas, no se presentaron efectos teratógenos en el feto, pero los neonatos tuvieron un bajo peso al nacerxx.

Seguridad de los cannabinoides
Todos cannabinoides tiene un margen de seguridad muy elevado. Es muy difícil una intoxicación fatal incluso a dosis exageradamente altas. Un tema diferente, es el del cannabis o los productos que contienen THC, que ya sabemos que produce trastornos cognitivos, puede producir psicosis y que sigue estando considerado como droga de abuso. Por ello es importante buscar productos de la máxima calidad, que garanticen la composición que anuncia el preparado, para evitar posibles efectos secundarios o falta de eficacia del mismo.

Beta-cariofileno, terpeno natural activador del CB2.

El beta-cariofileno (BCP) es un sesquiterpeno aromático que es uno de los componentes mayoritarios del aceite esencial de cannabis (35%). También podemos encontrarlo en otras hierbas y especias comunes, como el orégano, el clavo, la canela, el romero, la albahaca, la pimienta negra y también en el lúpulo. Conocido desde hace años, el betacariofileno se encontró en el aceite de clavo en 1834, aunque hasta 1892 no se consiguió aislar, en su forma transxx.

Últimamente se ha descubierto que esta sustancia es capaz de unirse de manera selectiva al receptor cannabinoide CB2, donde ejerce un efecto agonista total, provocando como respuesta una disminución de la inflamación y del dolor. Este efecto se ha comprobado en un estudio en ratas y ratonesxx.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7461959/ The CB2 Agonist β-Caryophyllene in Male and Female Rats Exposed to a Model of Persistent Inflammatory Pain

http://dx.doi.org/10.4236/pp.2012.34053

Local Peripheral Effects of β-Caryophyllene through CB2 Receptors in Neuropathic Pain in Mice

http://dx.doi.org/10.1155/2014/596312

In Vitro and In Vivo Characterization of the New Analgesic ombination Beta-Caryophyllene and Docosahexaenoic Acid

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299907005419
Anti-inflammatory effects of compounds alpha-humulene and (−)-trans-caryophyllene isolated from the essential oil of Cordia verbenacea EFECTO ANTIINFLAAMATORIO EN RATONES, SUERIOR AL DE LA DEXAMETASONA.

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2013.08.006
The oral administration of trans-caryophyllene attenuates acute and chronic pain in mice

https://doi.org/10.1155/2014/596312
In Vitro and In Vivo Characterization of the New Analgesic Combination Beta-Caryophyllene and Docosahexaenoic Acid RATS

https://doi.org/10.3390/molecules25010106
β-Caryophyllene, a CB2-Receptor-Selective Phytocannabinoid, Suppresses Mechanical Allodynia in a Mouse Model of Antiretroviral-Induced Neuropathic Pain

https://doi.org/10.1073/pnas.0803601105
MECANISMO DE ACCION DEL BETACARIOFILENO CB2 RECEPTOR

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216104
Presumimos que el betacariofileno puede afectar la cicatrización de heridas al disminuir la inflamación.

Aquí mostramos que las heridas cutáneas de ratones tratados con beta-cariofileno tenían

reepitelización mejorada.

https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00711
Eficacia de una combinación de N-palmitoiletanolamida, betacariofileno, ácido carnósico y extracto de mirra en el dolor neuropático crónico: un estudio preclínico

La magnitud del efecto de Noxiall® fue comparable a la de la gabapentina o pregabalina. Además, la coadministración de dosis no efectivas de pregabalina y Noxiall® resultó en una disminución significativa en NP, lo que sugiere una eficacia aditiva. Noxiall® fue eficaz también para reducir la hiperalgesia térmica inducida por CCI. Estos hallazgos respaldan la justificación del uso de remedios naturales junto con agentes farmacológicos clásicos para tratar la NP crónica.

https://doi.org/10.1016/0378-8741(88)90235-8 EFECTO ANTIINFLAMATORIO SIMILAR A FENILBUTAZONA.
Anti-inflammatory activity of oleoresin from Brazilian Copaifera

http://www.starlingscience.com/#
Beta-caryophyllene, An Anti-Inflammatory Natural Compound, Improves Cognition BETACARIOFILENO DISMINUYE LA NEUROINFLAMACIÓN

Efectos secundarios e interacciones de betacariofileno
No tiene efectos secundarios apreciables a las dosis recomendadas.

DHA y cariofileno
El ácido docosahexanoico (DHA), es un ácido graso insaturado de cadena larga de la serie omega-3, que es bien conocido por sus beneficiosos efectos sobre el organismo. A partir del DHA, nuestro metabolismo sintetiza autacoides, mediadores celulares que regulan funciones a nivel local, los cuales ejercen diversas funciones en células y tejidos, principalmente con efectos antiinflamatorios. En el caso del DHA estos autacoides son las resolvinas de la serie D: 17S-D y 17R-D.

Un estudio ha investigado los resultados que tiene para el tratamiento del dolor, la utilización de manera conjunta de BCF y DHA, confirmando la capacidad analgésica de cada uno de ellos por separado, y comprobando como su uso combinado da lugar a un potente efecto sinérgico, que podría ser aprovechado para tratamientos de larga duraciónxx.

https://doi.org/10.1155/2014/596312

N-palmitoiletanolamida

La palmitoiletanolamida (PEA) es una sustancia lipídica que se encuentra en nuestro organismo y que pertenece al grupo de las N-aciletanolaminas (NAE). Estas sustancias, presentes en animales y plantas, se forman por la unión de un ácido graso de cadena larga, en este caso el ácido palmítico con la etanolamina. El ácido palmítico es el principal ácido graso saturado del organismo y el más abundante en nuestra dieta. LaPEA ha despertado un gran interés por sus propiedades analgésicas antiinflamatorias y neuroprotectoras.

Otros ácidos que forman N-aciletanolaminas son el EPA, el DHA, el ácido gammalinolénico, el ácido esteárico, el ácido oléico y el ácido araquidónico entre otros. La amida de este último acido con la etanolamina (N-araquidonoiletanlamina o AEA), que ha recibido el nombre de anandamida, fue el primer cannabinoide endógeno descubierto, con capacidad de actuar como neurotransmisor en el sistema endocannabinoideo, donde es capaz de mediar diversas acciones, entre las que se encuentra el control del dolor.

La PEA fue aislada por primera vez el año 1957, a partir de la lecitina de soja, así como de una fracción de fosfolípidos de yema de huevo y también de la harina de cacahuetexx. Estos estudios fueron consecuencia de la observación en 1954, del efecto antiinflamatorio que tenía una dieta rica en yema de huevo, en conejillos de indias con artritis anafiláctica (enfermedad del suero) inducidaxx, confirmando que el efecto antiinflamatorio de este alimento, es producido por la PEA.

https://dx.doi.org/10.1084%2Fjem.100.5.425 THE EFFECT OF EGG YOLK IN DIETS ON ANAPHYLACTIC ARTHRITIS (PASSIVE ARTHUS PHENOMENON) IN THE GUINEA PIG 1954
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2136389/

aislado PEA una sustancia con propiedades antiinflamatorias en forma cristalina de

https://doi.org/10.1021/ja01577a066 THE IDENTIFICATION OF N-(2-HYDROXYETHYL)-PALMITAMIDE AS A NATURALLY OCCURRING ANTI-INFLAMMATORY AGENT 1957
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01577a066

Evolution in pharmacologic thinking around the natural analgesic palmitoylethanolamide: from nonspecific resistance to PPAR-α agonist and effective nutraceutical

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3744360/

New interest in PEA emerged only after Levi-Montalcini described the mechanistic effects of PEA in mast cells and identified PEA as an inhibitor of these cells when activated, and as an inhibitor of the pro-inflammatory actions of NGF
https://doi.org/10.1007/bf01972748 A proposed autacoid mechanism controlling mastocyte behaviour Mecanismo ALIA: "autacoid local inflammation antagonism" 1993

Mecanismo de acción de la PEA

La palmitoiletanolamida está considerada una sustancia cannabimimética, pues es capaz de ejercer diversas acciones sobre el sistema endocannabinoideo, aunque no actúa de manera directa sobre los clásicos receptores CB1 y CB2 de este sistema. Su efecto más interesante es la capacidad para actuar sobre el dolor crónico, el dolor neuropático y la inflamación.

Parece ser que este efecto analgésico está mediado principalmente, por la acción de la PEA en el núcleo celular, activando el receptor α activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR‐α). Este receptor controla el dolor y la inflamación, seguramente, inhibiendo la cascada de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas), un elemento clave en la transcripción de genes involucrados en la fabricación de mediadores de la inflamación, como citoquinas, quimiocinas u óxido nítrico.

Otros lugares donde la palmitoiletanolamida actúa son el receptor de potencial transitorio vanilloide tipo 1 (TRPV1) y los receptores acoplados a proteína G GPR55 y GPR119, dos nuevos tipos de receptores recientemente descubiertos que presentan similitudes con los receptores cannabinoides, pues al igual que estos, son activados por neurotransmisores lipídicos.

Estos mecanismos conducen a una disminución de la infiltración y activación de los mastocitos y las células gliales, disminuyendo la neuroinflamación y la sensibilización al dolor.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26431140/ MECANISMO ACCIÓN MICROGLIA MASTOCITOS GENTE MAYOR

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11485041/ INHIBICIÓN MEDIADORES DE LOS MASTOCITOS

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19625089/ INHIBICIÓN MEDIADORES MASTOCITOS

INHIBICIÓN ACTIVACIÓN MICROGLÍA:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18602217/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18657182/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18367664/
 

PEA en el tratamiento del dolor

La PEA ha demostrado eficacia en el tratamiento, tanto del dolor crónico como del dolor neuropático, en estudios preclínicos realizados en diversos modelos animales, ya sea por sí misma o en una terapia combinadaxx, xx, xx.

También en el hombre, diversos ensayos clínicos han demostrado la eficacia de la PEA para aliviar el dolor, en diversos estados patológicos:

• dolor ciáticoxx, xx, xx

• dolor de espalda

• neuralgia post-herpética

• neuropatía diabéticaxx, xx, xx

• dolor en la articulación temporo-mandibularxx

• neuropatía inducida por quimioterapia

• neuropatía por traumatismo

• dolor pélvico asociado a endometriosis

• dolor pélvico crónico

  
   

https://academic.oup.com/painmedicine/article/13/9/1121/1864240?login=true PEA EN DOLOR DE DIVERSAS ETIOLOGÍAS

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20345619/ DOLOR PÉLVICO CRÓNICO