¿Qué son los cannabinoides?

El término cannabinoide se utilizó, en un principio, para denominar al grupo de sustancias con actividad farmacológica extraídas de la planta Cannabis sativa (marihuana, cáñamo). Entre ellas encontramos el cannabinol (CNB), el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC). THC y CBD son los dos componentes mayoritarios de dicha planta, diferenciándose en sus efectos sobre el sistema nervioso central. Así el THC es el responsable de los efectos psicotrópicos del cannabis, mientras que el CBD carece por completo de ellos. Estos dos productos no fueron plenamente identificados hasta la década de 1960, aunque a partir de entoces se han descubierto hasta 144 cannabinoides más^1, 2.

A día de hoy en el término cannabinoide, se engloban también otras sustancias vegetales con actividad cannabinoide como el betacariofileno (BCP) o la palmitoiletanolamida (PEA), independientemente de su estructura química y de la planta de la que se hayan aislado. A las sustancias cannabinoides de origen vegetal se les denomina fitocannabinoides.

Otro grupo de cannabinoides serían las sustancias obtenidas por síntesis, con estructura química y propiedades análogas a los cannabinoides vegetales, como la nabilona o el dronabinol, que se denominan cannabinoides sintéticos.

También consideramos cannabinoides a las sustancias existentes en nuestro organismo (o en organismos animales en general), como la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), que presentan propiedades biológicas similares a los fitocannabinoides o que actúan sobre los mismos receptores celulares que ellos. Estas moléculas, cuyo descubrimiento confirmó la existencia de un sistema cannabinoide en el cerebro, reciben el nombre de endocannabinoides.

Cannabis sativa, una planta mítica milenaria

El cannabis, también denominado como marihuana o cáñamo, es una planta mundialmente conocida y utilizada en forma de cigarrillos o vaporizada, por sus propiedades psicotrópicas recreativas. Se utilizan para ello, las flores secas o cogollos (denominadas marihuana) pulverizadas y trituradas. Sin embargo, a pesar de ser muy conocida por esto, es una de las plantas que más utilidades tiene. Con ella pueden hacerse ropa, velas navales, cuerdas, papel, sacos, esteras, alimentos, forraje, biocombustible, lubricantes, pinturas, barnices, cosméticos, materiales plásticos de gran resistencia, muebles y carrocerías de automóviles. Aquí, por supuesto, nos centraremos en sus utilidades como planta medicinal.

Hojas de Cannabis sativa. Imagen Chmee2.

Esta planta es originaria de Asia, de las cordilleras del Himalaya. Se han encontrado en China tejidos de cannabis con una antigüedad de 6000 años³, y se sabe que fue utilizado por esta cultura también como medicamento, con pruebas que datan de entre 2500 y 2800 años aC⁴. Se sabe de su uso en prácticas de tipo religioso o ritual en la India⁵, y aparece descrito su uso como antiinflamatorio tópico en el papiro de Ebers (Egipto 1500 aC)⁶.

Más recientemente es citado su uso como medicamento tanto en Grecia (Herodoto)⁷, como en Roma (Dioscórides y Galeno)⁷. También son muchas las referencias a esta planta en la medicina árabe, donde se utilizaba sobre todo la resina del cannabis o hashish⁸.

Clasificación taxonómica del cannabis

El cannabis fue clasificado en 1753 por Carl von Linné, denominándolo Cannabis sativa L. Esta planta, conocida como cáñamo, era muy cultivada en la Europa de la época por sus interesantes propiedades textiles e industriales. Pocos años después, en 1783, Jean-Baptiste Lamarck, decribió una variedad de cannabis procedente de la India y la clasificó como Canabis indica Lam. Esta planta, además de alguna diferencia morfológica con el cáñamo, contiene una gran cantidad de cannabinoides, especialmente del psicoactivo THC, lo que la hace idónea para su uso medicinal, ritual y recreativo. Por ello, esta planta se introdujo en las farmacopeas europeas con el nombre de cáñamo indiano, siendo utilizada para el tratamiento del dolor. Los botánicos actuales consideran que ambas son subespecies de una misma planta (C. sativa sativa y C. sativa indica).

La ciencia reconoce a día de hoy tres subespecies de Cannabis sativa: sativa, indica y ruderalis. Esta última variedad, que fue descubierta y calificada como mala hierba por el botánico ruso Dmitri Yanishevski en 1924, crece de manera silvestre en el frío y seco clima de la estepa rusa. Posee muy bajo contenido en THC y cierta cantidad de CBD. Esta característica, unida a su rápido crecimiento y a su capacidad de florecer de manera independiente de las condiciones ambientales, la hacen idónea para la creación de híbridos con otras variedades, obteniéndose de este modo plantas para uso medicinal con un alto rendimiento en CBD y sin los efectos psicoactivos del THC.

Algunos científicos, sin embargo, discrepan de esta clasificación, y consideran que Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis, son tres especies diferenciadas del género Cannabis, siendo la Cannabis sativa L. o cáñamo, una subespecie de C. sativa.

Diferencia entre marihuana y cáñamo

Discusiones científicas aparte, es interesante saber que las técnicas de hibridación y los cruces entre variedades, han permitido obtener plantas que se diferencian por su contenido en cannabinoides. Así, hay plantas ricas en THC, plantas ricas en CBD, plantas ricas en ambos y plantas que carecen prácticamente de cannabinoides. Podemos denominar marihuana a las variedades ricas en THC, con intensas propiedades sobre el sistema nervioso central, y cáñamo a las variedades con bajo contenido en THC, y que por lo tanto carecen de efectos psicoactivos. Como ya hemos comentado, otras modificaciones se realizan para obtener plantas ricas en CBD pero con muy bajo contenido de THC, muy interesantes desde el punto de vista medicinal.

Consideración social y legal del cannabis a lo largo de la historia

Durante el siglo XIX el cannabis fue uno de los medicamentos más utilizados de la medicina occidental, y la tintura de cáñamo indiano no faltaba en ninguna farmacia. Sin embargo, a comienzos del siglo XX, por diversas circunstancias más económicas y políticas que no sanitarias, el cannabis, junto con el opio y la cocaína, pasó a ser considerado una droga de control especial. Su libre producción y comercio fueron prohibidos y penalizados, lo que tuvo como consecuencia el total abandono y olvido del medicamento por parte de la profesión médica durante más de un siglo.

Con el descubrimiento en 1964 del Δ9-THC (tetrahidrocannabinol o THC) y su identificación como principal sustancia psicoativa del cannabis⁹, se abrió la puerta a estudios más específicos sobre su mecanismo de acción, a la identificación del resto de principios activos de la planta y al correcto establecimiento de la actividad farmacológica de cada uno de ellos. Esto permitió además, la fabricación de productos con una composición y una posología definidas, cosa que hasta entonces no había sido posible con esta droga.

Estos avances han propiciado, en la comunidad científica y médica, un interés renovado por el uso terapéutico del cannabis, lo que ha originado un debate a nivel social y político, con la consecuencia de que cada vez más países, modifiquen sus leyes para permitir un uso medicinal del cannabis.

En 1976 los Países Bajos despenalizaban el consumo de cannabis. En 1996 California aprobó una ley que autorizaba la venta y consumo de marihuana con finalidades médicas para enfermos de SIDA, cáncer y otras enfermedades graves que cursan con dolor, aunque esta ley entraba en contradicción con las leyes federales que prohiben la posesión de marihuana.

A día de hoy en la Unión Europea, no se contempla el uso del cannabis inhalado en forma de cigarrillo como terapéutico, pero sí existen medicamentos a base de cannabis. De estos solamente los medicamentos que contienen THC están sometidos a un estricto control, mientras que los productos que contienen únicamente CBD tienen autorizada su venta sin prescripción médica, aunque en España, por ahora, únicamente en productos por vía tópica.

El sistema endocannabinoide

A partir de 1964, el descubrimiento por parte de Raphael Mechoulam^{10, 11, 12} del Δ9-THC (tetrahidrocannabinol o THC), y su identificación como principal sustancia psicoativa del cannabis⁹, abrió la puerta a estudios más específicos sobre su mecanismo de acción, de tal modo que en 1988 Devane descubriría la existencia, en el sistema nervioso central, de un receptor específico para esta sustancia que se denominó CB₁¹³. El año 1990 Matsuda logró clonar el fragmento de ADN que codifica la expresión del receptor CB₁¹⁴. A este descubrimiento le seguiría en 1992, el aislamiento e identificación también por el grupo de Devane, de una sustancia propia del cerebro capaz de unirse y actuar sobre este receptor cannabinoide: la anandamida (AEA)¹⁵. Un año más tarde Munro descubría y caracterizaba un nuevo tipo de receptor cannabinoide que se denominó CB₂¹⁶ .

Quedaba así establecida la existencia de un sistema cannabinoide endógeno, que abría la puerta a un conocimiento más completo y preciso del sistema nervioso central. El conocimiento más profundo de estos receptores permitió entender mejor como actúan los fitocannabinoides en el organismo y los revalorizó por su potencial uso como nuevos medicamentos¹⁷.

Receptores CB1 y CB2

Los receptores cannabinoides están acoplados a proteínas G transmembrana, por lo que pertenecen al grupo de receptores G-transmembrana, un tipo de receptores sobre los que actúan casi la mitad de fármacos actuales. Los receptores cannabinoides son activados in vivo por endocannabinoides derivados del ácido araquidónico, como 2-araquidonoil etanolamina (anandamida o AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)¹⁸.

Actualmente sabemos que los endocannabionoides, a diferencia del resto de neurotransmisores, no se acumulan en vesículas, están presentes en la membrana celular pero se sintetizan a demanda cuando se necesitan. El sistema cannabinoide es un sistema de señalización retrógrada, es decir que cuando una neurona es activada para que libere neurotransmisores cannabinoides, estos no actúan en la célula post-sináptica, sino en los receptores cannabinoides de la célula pre-sinaptica. Por tanto la información va hacia atrás, de tal modo que la neurona post-sináptica puede controlar la información que le llega.

En el sistema cannabnoide la información circula de modo retrógrado: de la neurona postsnáptica a la neurona pre-sináptica. Imagen Royalqueenseeds.es.

El sistema endocannabinoide regula de este modo la comunicación entre células. Podemos decir que es un sistema de neurotransmisión, aunque en realidad es mucho más que eso, pues los receptores cannabinoides se encuentran en otros órganos y tejidos del cuerpo, y no exclusivamente en el cerebro¹⁷.

Receptores CB1

Los receptores CB₁ están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y algo menos en el periférico. Su activación, por parte de algunos cannabinoides produce entre otros, los efectos psicotrópicos. Existe una correlación entre la ubicación de los receptores CB₁ en el cerebro y las acciones farmacológicas de los cannabinoides. La elevada cantidad de receptores CB₁ en los ganglios basales explicaría la capacidad de los cannabinoides de producir alteraciones en la capacidad locomotora y en los movimientos. Su presencia en el hipocampo se relaciona con las alteraciones de la memoria y los efectos psicotrópicos y antiepilépticos que provocan la ingesta de cannabinoides. La presencia de receptores CB₁ en el córtex está relacionada con los efectos de los cannabinoides sobre las capacidades de aprendizaje y asociativa¹⁹.

Una característica muy importante de este sistema es que apenas hay receptores CB₁ en el tronco encefálico, en la médula espinal y en el tálamo, donde se controlan funciones como el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio y los estados de alerta y conciencia. Los cannabinoides no afectan a estas zonas que controlan funciones vitales, lo que explica su baja toxicidad y letalidad¹⁹.

Receptores CB2

Los receptores CB₂ se encuentran principalmente en las células del sistema inmune, actúan a nivel periférico y su activación no produce efectos sobre el sistema nervioso central, sino que activa la liberación de mediadores químicos, como las citoquinas, por parte de las células de este sistema. La localización principal de los receptores CB₂ es el sistema inmune, principalmente los glóbulos blancos de los ganglios linfáticos y la médula ósea.

Dependiendo del cannabinoide, de su dosis o de la situación fisiológica del organismo, pueden tener efectos inmunoestimuladores o inmunosupresores, por lo que se prefiere hablar de un efecto inmunomodulador. Este efecto se produce a través de la capacidad de inhibición de la enzima adenilato ciclasa. Los efectos de esta inhibición producen una respuesta antiinflamatoria, antiedematosa y analgésica.

Función del sistema cannabinoide

La principal función del sistema cannabinoide es modular la acción de otros neurotransmisores, principalmente la del GABA, neurotransmisor relajante, y la del glutamato, neurotransmisor estimulante. También interactúa con otros neurotransmisores como la noradrenalina, la acetilcolina, la dopamina, la serotonina, la histamina, los opioides y las prostaglandinas. De la interacción con estos mediadores viene su capacidad de modulación de una gran variedad de efectos biológicos, de donde se deduce la importancia del sistema cannabinoide en la homeostasis: mantenimiento del equilibrio y de la correcta actuación de las funciones de nuestro organismo. Entre estas, destacan las funciones neuronales, tales como el aprendizaje y la memoria, las emociones, el sistema de recompensa, la alimentación, el metabolismo y la neuroprotección. También modula procesos en el sistema inmunológico y en el sistema cardiovascular¹⁷.

De particular relevancia para el tema que nos ocupa, es la capacidad del sistema endocannabinoide de interactuar con los principales sistemas endógenos que intervienen en el control del dolor: endorfinas/encefalinas, vanilloide/receptores de potencial transitorio V (TRPV1) y la actividad inflamatoria del sistema inmune (mastocitos, macrófagos, prostaglandinas, histamina, citoquinas, etc). A través de estas interacciones se regula a la baja la señalización de información relacionada con el estrés, la inflamación crónica y ciertos tipos de dolor, como el dolor crónico y el dolor neurálgico¹⁷.

Tratamiento del dolor

Para el tratamiento del dolor agudo, consecuencia de un traumatismo o de una enfermedad que se resuelve en un tiempo limitado, disponemos de varios analgésicos, entre los que se encuentran el paracetamol, el metamizol, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los opiáceos. A pesar de que todos ellos pueden dar lugar a efectos secundarios potencialmente graves, su uso para un tratamiento corto no suele ofrecer graves problemas.

A diferencia del dolor agudo, que es autolimitado y se resuelve con la desaparición del trastorno que lo causa, el dolor crónico es un dolor permanente causado por un daño, lesión o enfermedad no curada y que se prolonga durante más de tres meses. Este dolor crónico puede ser dolor nociceptivo o dolor útil, que es el dolor que sufrimos habitualmente y que nos protege del agente causal ayudándonos a curar la lesión, o dolor neuropático, que es un dolor que es consecuencia de una alteración del sistema somatosensorial. Estas alteraciones suelen ser causadas por enfermedades como la diabetes, el cáncer, la esclerosis múltiple, el VIH, un trauma físico en un nervio, etc. y suele ser el dolor más difícil de tratar.

La comunidad médica ha reconocido en los últimos años al dolor crónico, no solo como un síntoma, sino como un enfermedad en sí misma. Se estima que casi un 20% de la población europea padece dolor crónico, muchos de ellos a diario y con alta intensidad. Se han dedicado muchos esfuerzos y recursos para el tratamiento de este problema, pero seguimos sin tener una buena solución.

Los analgésicos de los que disponemos, paracetamol, AINEs, opioides, antidepresivos o antiepilépticos, no sólo no resuelven adecuadamente el problema, sino que además no están exentos de efectos secundarios, que en muchas ocasiones desaconsejan su uso para tratamientos prolongados o que hacen que las personas deban dejar el tratamiento. Esta situación de dolor crónico puede afectar al tono muscular y al sistema nervioso, causando fatiga, depresión y finalmente limitaciones laborales y de movilidad, que acaban perjudicando la economía y la sociabilidad de la persona.

Todo ello ha hecho que se centren la atención y los estudios en las posibilidades que ofrecen las plantas medicinales, con principios activos que además de su eficacia, suelen tener menos efectos secundarios o en muchas ocasiones estar prácticamente exentos de ellos. Estas sustancias pueden utilizarse solas o en combinación con los analgésicos clásicos, ofreciendo nuevas alternativas para el tratamiento de problemas graves, como son el dolor crónico o el dolor neuropático.

Papel del sistema inmune en el dolor crónico

Aunque la sensación de dolor se procesa en el sistema nervioso, el sistema inmunológico también juega su papel. En concreto, la microglía y los mastocitos se infiltran entre los nervios periféricos dañados, liberan una batería de mediadores inflamatorios que causan una sensibilización de los nociceptores (recepores neuronales que captan y transmiten al cerebro las sensaciones dolorosas), pudiendo producir una hipersensibilización al dolor crónico.

Este papel del sistema inmunológico en los mecanismos de generación del dolor crónico ha hecho que se centre la atención en sustancias como el cannabidiol (CBD), la N-palmitoiletanolamida (PEA) y el betacariofileno (BCF), que a través de su actividad sobre los receptores del sistema cannabinoide son capaces de modular la reacción inflamatoria inmune.

Cannabidiol: tratamiento del dolor sin efectos psicoactivos.

El CBD es, después del THC, el cannabinoide mayoritario del cannabis. Descubierto en 1940 y etablecida su estructura química por Mechoulam en 1963²⁰, ha despertado un gran interés en los últimos años porque a diferencia del THC, es capaz de actuar sobre el sistema enndocannabinoide sin producir los efectos psicoactivos de éste (euforia, relajación, alteración de la percepción, pérdida de memoria). Más bien al contrario, su capacidad de actuar sobre los receptores CB₁ como agonista parcial, parece inhibir o evitar los efectos psicotomiméticos del THC, cuando se administran conjuntamente²¹.

Fórmula química del cannabidiol CBD. Imagen Jü.

Diversos estudios demuestran que el CBD ejerce un efecto analgésico y antiinflamatorio por su actividad agonista sobre el receptor CB₂²², aunque se sigue investigando sobre este mecanismo de acción²³. También actúa sobre otros receptores como el PPAR-gamma, que también está involucrado en la modulación de los procesos de inflamación, y los receptores 5-HT1A y TRPV1²⁴. Además se ha comprobado su eficacia como ansiolítico²⁵, antiemético²⁶ y antiepiléptico²⁷.

Ha tenido éxito en el tratamiento de la artritis en modelos animales²⁸ y del tratamiento del dolor en ensayos clínicos en humanos^29, 30, 31. También se ha mostrado efectivo para combatir el dolor en pacientes con fibromialgia³² y en pacientes con dolor neuropático³³. Se probó con éxito un preparado de CBD por vía tópica para el dolor neuropático de las extremidades³⁴. Hay estudios prometedores de su utilización para el tratamiento de la migraña³⁵.

Un estudio de 2019 propone al CBD como alternativa a los opioides, cuyo uso ha causado un gravísimo problema de salud en USA³⁶, comprobándose que el CBD tenía una eficacia similar a estos en el control del dolor³⁷. Es eficaz también, como demuestran diversos estudios, en el tratamiento del dolor crónico en diversas situaciones^{38, 39, 40, 41, 42}.

Seguridad del CBD

El CBD, cuando se toma solo, no tiene ningún efecto secundario ni presenta toxicidad alguna, incluso cuando se toman dosis elevadas. Sí que hay que vigilar cuando se toma conjuntamente con otros fármacos, pues al ser un inhibidor de muchas enzimas del citocromo P450 del hígado, podría afectar al metabolismo de los mismos. Esto es importante en tratamientos del dolor, pues hay diversos analgésicos que son metabolizados por esta vía, especialmente a través de los enzimas CYP2D6 y CYP3A4.

El CBD demostró potencial teratógeno en ratas, por lo que no se aconseja su uso en mujeres embarazadas⁴³. Por otro lado, en un estudio en mujeres embarazadas, no se presentaron efectos teratógenos en el feto, pero los neonatos tuvieron un bajo peso al nacer⁴⁴.

Posología

Los preparados a base CBD, suelen recomedar entre 150 mg y 300 mg de CBD repartidos en dos o tres tomas diarias. Es no ya recomendable, sino imprescindible, la utilización de productos elaborados por laboratorios de reconocida solvencia, para evitar fraudes, preparados cuyo contenido no se ajusta a lo declarado y posibles efectos secundarios. En España sólo está autorizado en productos para uso tópico.

Seguridad de los cannabinoides

Todos los cannabinoides tiene un margen de seguridad muy elevado. Es muy difícil una intoxicación fatal incluso a dosis exageradamente altas. Un tema diferente, es el del cannabis o los productos que contienen THC, que ya sabemos que produce trastornos cognitivos, puede producir psicosis⁴⁵ y que sigue estando considerado como droga de abuso. Por ello es importante buscar productos de la máxima calidad, que garanticen la composición que anuncia el preparado, para evitar posibles efectos secundarios o falta de eficacia del mismo⁴⁶.

Beta-cariofileno, terpeno natural activador del CB2.

El beta-cariofileno (BCP) es un sesquiterpeno aromático que es uno de los componentes mayoritarios del aceite esencial de cannabis (35%). También podemos encontrarlo en otras hierbas y especias comunes, como el orégano, el clavo, la canela, el romero, la albahaca, la pimienta negra, la lavanda y también en el lúpulo. Conocido desde hace años, el betacariofileno se encontró en el aceite de clavo en 1834, aunque hasta 1892 no se consiguió aislar, en su forma trans⁴⁷.

Últimamente se ha descubierto que esta sustancia es capaz de unirse de manera selectiva al receptor cannabinoide CB₂, donde ejerce un efecto agonista total, provocando como respuesta una disminución de la inflamación y del dolor⁴⁸. Este efecto se ha comprobado en estudios en ratas y ratones^{49, 50, 51}. Otro estudio realizado con ratones en los que se indujo un dolor neuropático en el nervio ciático, confirmó la efectividad del BCP para aliviar dicho dolor. En ese mismo estudio volvió a comprobarse que el BCP actúa a nivel periférico, a través de los receptores CB₂⁵². Esta capacidad neuroinflamatoria podría ser útil también para el tratamiento de enfermedades cognitivas⁵³ y para acelerar la curación de heridas⁵⁴.

Otro estudio interesante comprobó la capacidad antiinflamatoria de dos sesquiterpenos aislados de la planta Cordia verbenacea:  α-humuleno y trans-cariofileno, ambos isómeros del BCP que suelen encontrarse mezclados en los aceites esenciales de las plantas. En este estudio realizado en ratones, se evidenció que estas sustancias tienen un efecto antiinflamatorio superior al de la dexametasona, a través de un mecanismo de acción capaz de frenar la generacion de mediadores de la inflamación como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), la interleucina-1β (IL-1β), y la prostaglandina E2 (PGE2), así como de reducir la producción de los enzimas pro-inflamatorios óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), y que son capaces también de reducir la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)⁵⁵. 

De hecho cuando hablamos del BCP, se suele entender que nos referimos al trans-cariofileno, también (E)-BCP o a la mezcla de isómeros que se encuentra en la naturaleza. Así, un interesante artículo repasa los efectos analgésicos y anticancerígenos del BCP y el óxido de cariofileno (BCPO), un óxido derivado suyo que se encuentra habitualmente con él en los aceites esenciales de las plantas⁵⁶.

Isómeros naturales del BCP. Imagen Jürg Gertsch, Marco Leonti, Stefan Raduner, Ildiko Racz, Jian-Zhong Chen, Xiang-Qun Xie, Karl-Heinz Altmann, Meliha Karsak, and Andreas Zimmer. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid.

Posología

Los productos comercializados recomiendan el uso de entre 65 y 75 mg de BCP al día. 

Efectos secundarios e interacciones de betacariofileno

Las agencias alimetarias europea (EFSA) y americana (FDA) tienen autorizado al BCP como aromatizante, lo cual ya nos da una idea de la seguridad de su uso como complemento nutricional. El BCP, en efecto, no tiene efectos secundarios ni interacciones farmacológicas a las dosis recomendadas.

Cariofileno y DHA

El ácido docosahexanoico (DHA), es un ácido graso insaturado de cadena larga de la serie omega-3, que es bien conocido por sus beneficiosos efectos sobre el organismo. A partir del DHA, nuestro metabolismo sintetiza autacoides, mediadores celulares que regulan funciones a nivel local, los cuales ejercen diversas funciones en células y tejidos, principalmente con efectos antiinflamatorios. En el caso del DHA estos autacoides son las resolvinas de la serie D: 17S-D y 17R-D.

Un estudio ha investigado los resultados que tiene para el tratamiento del dolor, la utilización de manera conjunta de BCP y DHA, confirmando la capacidad analgésica de cada uno de ellos por separado, y comprobando como su uso combinado da lugar a un potente efecto sinérgico, que podría ser aprovechado para tratamientos de larga duración⁵⁷.

N-palmitoiletanolamida

La palmitoiletanolamida (PEA) es una sustancia lipídica que se encuentra en nuestro organismo y que pertenece al grupo de las N-aciletanolaminas (NAE)^{58, 59, 59}. Estas sustancias, presentes en animales y plantas, se forman por la unión de un ácido graso de cadena larga, en este caso el ácido palmítico con la etanolamina. El ácido palmítico es el principal ácido graso saturado del organismo y el más abundante en nuestra dieta. La PEA ha despertado un gran interés por sus propiedades analgésicas antiinflamatorias y neuroprotectoras⁶⁰.

Otros ácidos que forman N-aciletanolaminas son el EPA, el DHA, el ácido gammalinolénico, el ácido esteárico, el ácido oléico y el ácido araquidónico entre otros. La amida de este último acido con la etanolamina (N-araquidonoiletanlamina o AEA), que ha recibido el nombre de anandamida, fue el primer cannabinoide endógeno descubierto, con capacidad de actuar como neurotransmisor en el sistema endocannabinoideo, donde es capaz de mediar diversas acciones, entre las que se encuentra el control del dolor.

La PEA fue aislada por primera vez el año 1957, a partir de la lecitina de soja, así como de una fracción de fosfolípidos de yema de huevo y también de la harina de cacahuete⁶¹. Estos estudios fueron consecuencia de la observación en 1954, del efecto antiinflamatorio que tenía una dieta rica en yema de huevo, en conejillos de indias con artritis anafiláctica (enfermedad del suero) inducida⁶², confirmando que el efecto antiinflamatorio de este alimento, es producido por la PEA.

Fórmula química de la N-palmitoiletanolamida PEA. Imagen Edgar181.

El interés por la PEA como una sustancia capaz de ser utilizada para el tratamiento del dolor, no surgió sin embargo hasta el año 1993, cuando un grupo de neurobiólogos como Luigi Aloe y Alberta Leon, liderados por la Premio Nobel Rita Levi-Montalcini^{63, 64}, destacaron la capacidad de la PEA para reducir la degranulación de los mastocitos y modular de este modo, su capacidad de producir inflamación^{65, 66}. Este mismo grupo trabajó en el estudio del papel de los mastocitos en los procesos inflamatorios de tejidos periféricos, en los que destacaron su importante papel en la neuroinflamación⁶⁷. La evolución del interés por la PEA a través del tiempo se pone de manifiesto en una interesante revisión del farmacólogo Jan M Keppel Hesselink⁶⁸

Mecanismo de acción de la PEA

La palmitoiletanolamida está considerada una sustancia cannabimimética, pues es capaz de ejercer diversas acciones sobre el sistema endocannabinoideo, aunque no actúa de manera directa sobre los clásicos receptores CB1 y CB2 de este sistema, como en principio se pensó⁶⁶. Su efecto más interesante es la capacidad para actuar sobre el dolor crónico, el dolor neuropático y la inflamación.

Parece ser que este efecto analgésico está mediado principalmente, por la acción de la PEA en el núcleo celular, activando el receptor α activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR‐α). Este receptor controla el dolor y la inflamación, seguramente, inhibiendo la cascada de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas), un elemento clave en la transcripción de genes involucrados en la fabricación de mediadores de la inflamación, como citoquinas, quimiocinas u óxido nítrico^{69, 70}.

Otros lugares donde la palmitoiletanolamida actúa son el receptor de potencial transitorio vanilloide tipo 1 (TRPV1) y los receptores acoplados a proteína G GPR55 y GPR119, dos nuevos tipos de receptores recientemente descubiertos que presentan similitudes con los receptores cannabinoides, pues al igual que estos, son activados por neurotransmisores lipídicos⁶⁹.

Estos mecanismos conducen a una disminución de la infiltración y activación de los mastocitos^{71, 72, 73, 74} y las células gliales^{75, 76, 77} disminuyendo la neuroinflamación y la sensibilización al dolor.

PEA en el tratamiento del dolor

La PEA ha demostrado eficacia en el tratamiento, tanto del dolor crónico como del dolor neuropático, en estudios preclínicos realizados en diversos modelos animales, ya sea por sí misma o en una terapia combinada^{78, 79, 80}.

También en el hombre, diversos ensayos clínicos han demostrado la eficacia de la PEA para aliviar el dolor, en diversos estados patológicos^{81, 82}:

• dolor ciático^{83, 84}
• dolor de espalda⁸⁵
• neuralgia post-herpética⁸⁶
• neuropatía diabética⁸⁷
• dolor en la articulación temporo-mandibular⁸⁸
• neuropatía inducida por quimioterapia⁸⁹
• neuropatía por traumatismo⁹⁰
• dolor pélvico asociado a endometriosis^{91, 92}
• ​dolor pélvico crónico⁹³
• síndrome del túnel carpiano⁹⁴

Otros estudios han observado un défict de PEA en personas que padecen fibromialgia. El estudio se realizó en mujeres con fibromialgia que padecían dolor crónico generalizado y dolor de cuello y de espalda crónicos. Se observó que tenían un déficit de síntesis de PEA en el músculo trapecio. Los autores del estudio sugirieron que los suplementos de PEA podrían ser útiles para el tratamiento de estos trastornos crónicos tan comunes⁹⁵. 

La PEA también es útil para el tratamiento del dolor en terapia combinada, tal como ha quedado reflejado en diversos estudios^{78, 96}.

Posología de la PEA

La posología habitual utilizada en los tratamientos con PEA, oscila entre los 300 mg y los 600 mg diarios, en dos o tres tomas⁹⁷.

Efectos secundarios e interacciones de PEA

La PEA es una sustancia endógena de nuestro organismo y un componente de muchos alimentos, seguramente es por ello que no se conocen efectos secundarios relevantes ni interacciones con otras sustancias o fármacos. El único efecto secundario observado es pesadez de estómago o leves molestias intestinales, que no suelen ser motivo para dejar el tratamiento⁹⁷.

Se han realizado tratamientos de PEA conjuntamente con opioides, gabapentina o antidepresivos, tanto para el tratamiento del dolor crónico como del dolor neuropático, sin que se hayan observado ningún tipo de interacciones negativas. Al contrario se ha observado un efecto sinérgico, tanto al asociar la PEA con oxicodona, como al asociarla a la pregabalina⁹⁷.

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