Toxicidad del Paracetamol (II). Saturación del metabolismo hepático


 Estructura química del Paracetamol, derivada del p-aminofenol. Imagen NEUROtiker


Farmacocinética del Paracetamol

La farmacocinética es el estudio del paso de los fármacos a través de nuestro organismo: su ingesta por la boca y su absorción en el tracto intestinal, su distribución por la sangre que llevará el fármaco al tejido diana donde debe realizar su acción, y finalmente su metabolismo en el hígado para poder ser eliminado, bien con la bilis a través del intestino, bien con la orina a través del riñón.

Absorción

El paracetamol presenta una absorción prácticamente completa, con una biodisponibilidad de la dosis ingerida superior al 80%. Alcanza casi la misma concentración en todos los líquidos del organismo: sangre y saliva.

Distribución y efecto farmacológico

Las concentraciones máximas en sangre se alcanzan en un tiempo que varía entre las 0,5 y las 2 horas. El paracetamol se une en un 10% a las proteínas plasmáticas y el tiempo que transcurre hasta que logra su efecto máximo es de 1 a 3 horas, siendo la duración de la acción de 3 a 4 horas.

Metabolismo

El paracetamol se metaboliza entre un 90 y un 95% en el hígado. El hígado tiene dos mecanismos principales de metabolización -detoxificación- de fármacos: las reacciones de conjugación y las reacciones de oxidación. La mayor parte del paracetamol, hasta un 80% de la dosis, se elimina por conjugación. 

Ocurre sin embargo, que la conjugación es un mecanismo fácilmente saturable, por lo que cuando tomamos dosis elevadas de paracetamol el hígado se ve obligado a utilizar vías metabólicas alternativas, como las reacciones de oxidación, que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos y posiblemente nefrotóxicos, por agotamiento de glutation, como veremos más adelante. 

Eliminación

El paracetamol se elimina mayoritariamente por la orina como un conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico y la cisteína; menos del 5% se excreta en forma inalterada.

Su semivida de eliminación -tiempo que el organismo tarda en eliminar el 50% de la dosis ingerida- es de 1,5 a 3 horas. En caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática, ancianos y niños, el tiempo de eliminación puede ser mucho mayor.
 

Intoxicación por Paracetamol

Tradicionalmente se han considerado como dosis tóxicas, la ingesta de entre 7,5 g a 10 g de paracetamol, en una sola toma. Las dosis letales de paracetamol se establecen para la ingesta de entre 10 g a 15 g en una sola toma.

Sin embargo a día de hoy, se considera que la ingesta crónica de 4 g al día de paracetamol, puede ser causa de grave daño hepático.

Ya hemos comentado que cuando tomamos dosis de paracetamol elevadas, el mecanismo habitual de eliminación de este fármaco, que es la conjugación, se ve saturado. Entonces el hígado pone en marcha mecanismos de oxidación para poder eliminar este exceso de fármaco. A continuación, vamos a ver detalladamente estos dos procesos.

Conjugación

La mayor parte del paracetamol, el 90% de la dosis, se elimina del organismo a través del hígado, por  mecanismos de conjugación. La conjugación es un mecanismo hepático de detoxificación de medicamentos o sustancias extrañas al organismo, que permite que estas sean fácilmente eliminadas en la orina, a través del riñón. En el caso del paracetamol hasta un 80% de la dosis ingerida se elimina por conjugación con el ácido glucurónico:

Reacción de conjugación con ácido glucurónico -glucuronoconjugación- (60-80%). Imagen Andrew Murkin

Otra reacción de conjugación que tiene lugar en el hígado para elliminar el paracetamol es la conjugación con ácido sulfúrico o sulfoconjugación. Por este mecanismo puede eliminarse hasta un 30 % de la dosis de paracetamol ingerida. 

Reacción de conjugación con ácido sulfúrico -sulfoconjugación- (20-30%). Imagen Andrew Murkin

Oxidación

Otra parte de la dosis, aproximadamente un 5%, se elimina por mecanismos de oxidación, a través del citocromo P-450 de los hepatocitos. 


Metabolismo oxidativo del Paracetamol en el citocromo P-450 del hígado. Imagen Andrew Murkin


Allí un sistema enzimático de oxidasas mixtas convierte el paracetamol en su metabolito N-acetil-parabenzoquinona imida (NAPQI), una sustancia con una gran capacidad oxidante y extremadamente tóxica.


El NAPQUI obtenido por metabolismo del paracetamol es altamente tóxico.
 Imagen Andrew Murkin

El NAPQI, en condiciones normales es rápidamente inactivado y detoxificado por el glutation. El glutation es una importante sustancia antioxidante natural, que se encuentra en todas las células de nuestro organismo. Este glutation, a través de sus grupos sulfhidrilo (SH-), va a participar en una reacción de conjugación directa del NAPQI, dando lugar a la formación de cisteína y de ácido mercaptúrico.


Reacción de conjugación con Glutation para detoxificar el NAPQI. Imagen Andrew Murkin


El glutation va eliminando el NAPQI por conjugación, y mientras las dosis de paracetamol estén dentro del rango de la normalidad, no hay peligro de intoxicación.

El problema está en determinar, cuáles son las cantidades "normales" o seguras de paracetamol, para cada uno de los millones de usuarios de este fármaco en todo el mundo. Ya hemos comentado que actualmente se ha visto que cantidades diarias de tan sólo 4 g al día, repartidos por ejemplo, en cuatro tomas de 1 g, o menores si ha habido ingesta de alcohol, pueden resultar fatales.


Estructura química del Glutation. Imagen NEUROtiker

Así pues en estas circunstancias (sobredosificación, consumo conjunto de alcohol con paracetamol, etc), en que nuestro hígado no puede metabolizar convenientemente todo el paracetamol ingerido, se bloquea primero la vía de la conjugación, que es fácilmente saturable, y entoces el paracetamol empieza a ser eliminado por la vía oxidativa.

El citocromo P-450 empieza entonces a producir grandes cantidades de NAPQI, el cual empieza a gastar todo el glutation disponible en la célula. Cuanto más bajas sean las reservas de glutation de la célula hepática, más posibilidades hay de intoxicación.

Si la cantidad de NAPQI es muy elevada, se consume todo el glutation y el NAPQI empieza entonces a reaccionar covalentemente con los aminoácidos de las proteínas y las enzimas del hígado, inactivándolas y causándoles una pérdida de su funcionalidad.


El NAPQI reacciona dañando las proteínas y los ácidos nucleicos. Imagen Andrew Murkin

Ello provoca grandes daños en la membrana celular, causando una grave toxicidad celular y hepática, con muerte de los hepatocitos y la subsiguiente necrosis hepática aguda.

A continuación o paralelamente a este fallo hepático fulminante, suelen producirse una serie de acontecimientos: insuficiencia renal aguda, hemorragias internas, hipoglucemia, encefalopatía hepática, fallo multiorgánico y muerte.

Este proceso no es inmediato, sino que suele darse a los 3 o 4 días después de la intoxicación. Al principio la persona suele presentar naúseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia y cierta insuficiencia hepática y renal. Posteriormente el paciente puede parecer recuperarse, y es a partir del tercer día después de la intoxicación, cuando se produce la cadena de acontecimientos fatales.

Por ello, ante la sospecha de un envenenamiento por paracetamol, hay que actuar cuanto antes, aunque todavía no hayan aparecido los síntomas más graves.

Intoxicación en personas mayores

Hay que tener en cuenta que muchos de los usuarios de este fármaco analgésico, son personas mayores con dolor crónico, que en muchas ocasiones empiezan a tener una cierta insuficiencia hepática, o están tomando múltiples fármacos, alguno de los cuales puede competir con el paracetamol en el momento de ser metabolizado por el hígado. Ello trae como consecuencia una disminución del umbral de toxicidad.

Intoxicación en adultos de mediana edad

En personas adultas de mediana edad, la intoxicación suele producirse por intolerancia al dolor. Son personas que ante un dolor más intenso o más duradero de lo habitual, intentan solucionarlo más rápidamente aumentando el número de tomas del fármaco o el número de pastillas de paracetamol por toma.

La utilización concomitante de otros fármacos que se metabolicen a través del hígado y especialmente el consumo de alcohol, que utiliza una gran cantidad de glutation para ser detoxificado, van a facilitar esta intoxicación.

Intoxicación en niños

Otros grandes damnificados de la intoxicación por paracetamol son los niños. Hasta un 44% del total de las intoxicaciones por paracetamol se producen en niños menores de seis años. En este caso su menor peso corporal y la relativa inmadurez de su metabolismo, van a favorecer la gravedad de la intoxicación.
 

N-Acetilcisteína (NAC): Antídoto para la intoxicación por Paracetamol

Un comentario previo sobre el Glutation

Ante una intoxicación por paracetamol, interesa mantener lo más alto posible el nivel de glutation en nuestro organismo, que ya hemos dicho que es el principal antioxidante de nuestras células, y va a ser la sustancia que inactive la toxicidad del NAPQI, que se forma en el hígado por el exceso de paracetamol ingerido. Sin embargo, como complemento nutricional, el glutation se absorbe muy mal y es poco eficaz.

El glutation es un tripéptido -unión de 3 aminoácidos- formado por ácido glutámico, cisteína y glicina. La cisteína contiene un grupo sulfhidrilo (SH- o tiol) en su estructura. Este grupo tiol, es un donador de electrones y es el responsable de la capacidad antioxidante del glutation.


El Glutation está formado por ácido glutámico (verde), cisteína (negro) y glicina (azul). Imagen Jü

Además la cisteína es de los tres aminoácidos constituyentes del glutation, el menos abundante en nuestra alimentación, siendo por ello el factor limitante en la síntesis de glutation por nuestro organismo. Parecería lógico entonces administrar cisteína para tratar la intoxicación por paracetamol, pero resulta que la cisteína por sí sola es tóxica y además es muy rápidamente eliminada del organismo.

N-Acetilcisteína, un viejo conocido

La solución al problema de proporcionar suficiente glutation al organismo, para hacer frente a la intoxicación por paracetamol, la proporciona una molécula muy conocida en farmacología: la N-acetilcisteína (NAC). Este producto, muy utilizado como mucolítico, actúa además como una fuente de glutation para nuestras células y es el antídoto indicado para la intoxicación por paracetamol.

Para que sea efectivo, debe darse antes de 8 horas después de la sobredosis. La NAC es transformada en L-cisteína, y la L-cisteína en glutation. 


Estructura química de la N-acetilcisteína. Imagen Fvasconcellos
 

La sobredosis de paracetamol se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis:

  • Fase I (12-24 horas): náuseas, vómitos, diaforesis y anorexia.
  • Fase II (24-48 horas): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y protrombina.
  • Fase III (72-96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST.
  • Fase IV (7-8 días): recuperación.

Por lo tanto, para superar la fase III e intentar llegar a la fase IV con las máximas garantías de recuperación, interesa actuar en todos los casos en la fase I, con una aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión, y con la administración de 300 mg por cada Kg de peso del paciente, de N-acetilcisteína por vía intravenosa. La duración del tratamiento con NAC intravenosa, deberá ser de 20 horas y 15 minutos, para eliminar completamente el paracetamol de nuestro organismo.


Más información:
Toxicidad del Paracetamol (I) ¿A partir de qué dosis puede ser mortal?​
Ficha técnica del Paracetamol aprobada por la Agencia Española del Medicamento
Prospecto del Paracetamol para el usuario aprobado por la Agemed
Necrosis aguda del hígado después de una sobredosis de paracetamol. British Medical Journal, 1966
Toxicidad del paracetamol sobre el riñón. British Medical Journal, 1967

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